Nathan Drake värvätään kokeneen aarteenmetsästäjä Victor “Sully” Sullivanin toimesta hankkimaan takaisin Fernão de Magalhãesin 500 vuotta sitten kadottamat rikkaudet.
Kun poliisi saa kiinni nettisaalistaja Simon Stullsin, heille selviää pian, että miehen rikosten laajuus ulottuu hänen omia psykologisia traumojaan pidemmälle.
