Kaksi muinaista titaania, Godzilla ja Kong, iskevät yhteen eeppisessä taistelussa, kun ihmiset selvittävät niiden yhteen kietoutunutta alkuperää ja yhteyttä Skull Islandin salaisuuksiin.

Elokuvassa seurataan kahden ylityöllistetyn, alipalkatun ja lähes loppuun palaneen ensihoitajan arkea.